Проучване за валидиране на елиминирането на вируси: Стратегия за съгласуваност за NMPA/FDA/EMA тройна декларация

Регулаторна система на NMPA

След повече от 20 години на развитие, регулаторната система за вирусна безопасност на NMPA формира относително пълна регулаторна рамка. Основните документи включват: „Технически методи и насоки за валидиране за отстраняване/инактивиране на вируси от кръвни продукти“ от 2002 г. (Sinopharm [2002] No. 160) като най-ранният специален документ с насоки; „Общите принципи за техническия преглед на оценката на вирусната безопасност на продуктите за екстракция на биологични тъкани и продуктите за експресия на еукариотни клетки“ от 2005 г. като основна рамка за технически преглед; 2024 „Технически насоки за валидиране на платформи за процес на изчистване на вируси за клинични изпитвания на терапевтични рекомбинантни протеинови продукти (пробно внедряване)“ като иновативен документ, въвеждащ концепцията за валидиране на платформата за първи път; и Общите разпоредби 0238 „Контрол на безопасността на вируси на биологични продукти“ в изданието от 2025 г. на Китайската фармакопея. Струва си да се отбележи, че NMPA ясно заяви, че постепенно ще се приведе в съответствие с ICH Q5A (R2), а насоките за проверка на платформата за 2024 г. са отражение на тази тенденция.

Регулаторна система на FDA

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, който предоставя технически насоки на общо-ниво относно дизайна, оценката и характеризирането на процедурите за изчистване на вируси; и двугодишния симпозиум за вирусно изчистване на FDA (последно през 2023 г.), който предоставя платформа за взаимодействие на индустрията лице-в-лице с регулаторите. Забележителна характеристика на подхода на FDA към валидирането на вирусното изчистване е, че нейната документация „Точки за разглеждане“ и резултатите от семинарите за PDA оказват дълбоко въздействие върху индустриалната практика.

Регулаторна система на EMA

Регулаторната рамка на EMA за вирусна безопасност включва CPMP/BWP/268/95 Насоки за проектиране на проучвания за валидиране на вируси (1996), които са хармонизирани и актуализирани с ich Q5A; Указанията на EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 за оценка на вирусната безопасност на биотехнологичните лекарства за клинични изпитвания, които изясняват изискванията за данни за вирусна безопасност за различните етапи на клинично изпитване; и Европейската фармакопея (Ph. Eur.) (Глава 5.1.7 „Вирусна безопасност“). Забележителна характеристика на EMA са нейните подробни изисквания за статистическа обработка на проучвания за валидиране на вируси, а статистическата оценка на вирусния титър и изчисляването на коефициентите на редукция са специално обсъдени в приложението към CPMP/BWP/268/95.

Посочване на последователността на изискванията за избор на вируси

Таблица 1 Сравнение на изискванията за избор на вируси, обозначени с три места

Както може да се види от таблица 1, трите местоположения са много последователни в основните принципи, които показват селекция на вируси, и всички изискват оценка,-базирана на риска, за да се обхванат вирусите с различни физични и химични характеристики, като липидни/не-липидни обвивки, ДНК/РНК и големи/малки. Тази висока степен на последователност осигурява солидна основа за проектиране на унифицирана индикативна вирусна програма, която отговаря на изискванията на трите места.

Стесняване на последователността на изискванията за валидиране на модела

И трите места изискват редуцираният модел да може да представя ефективността на премахване на вируси на производствения процес и да бъде последователен в ключови параметри на процеса. Това е разработено в ICH Q5A (R2) Раздел 6.2.2. Съществуват следните фини разлики в специфичните изисквания на трите регулаторни органа: FDA и EMA наблягат повече на научната демонстрация на линейно/нелинейно усилване на намаления модел; NMPA предлага по-ясни изисквания за оценка на представянето на продукта за проверката на редуцирания модел в насоките за проверка на платформата; и EMA CPMP/BWP/268/95 предоставя специфични методи за статистическа оценка в приложението.

Съгласуваност на механиката на инактивиране с изискванията за най-лоши условия

И трите места изискват изследването за проверка на инактивирането да включва изследване на механиката на инактивирането. NMPA „Технически методи и насоки за валидиране за премахване/инактивиране на вируси от кръвни продукти“ ясно изисква „да се проучи динамиката на вирусната инактивация, включително скоростта на вирусна инактивация и кривата на инактивиране“. FDA също подчерта значението на кинетичните криви на инактивиране при оценката на ефективността на процесите на инактивиране на симпозиума за вирусно изчистване през 2023 г. И трите места изискват проверка при най--условия, но NMPA изброява параметрите в най-лошия-случай по-подробно в указанията за проверка на платформата.

Съгласуваност на методите за статистическо изчисление на LRV

Таблица 2 Сравнение на LRV статистически методи за изчисление на три места

Трите места са напълно съвместими в метода за изчисляване на LRV и всички използват формулата log10 (N0/N). Основната разлика е, че EMA има по-строги изисквания за оценка на доверителния интервал (Приложения I и II предоставят подробни статистически методи), докато NMPA, въпреки че препоръчва използването на доверителни интервали, не ги задължава

Унифициран дизайн на решение, базиран на ICH Q5A (R2)

Като се има предвид, че ICH Q5A (R2) е приет от регулаторните органи на трите места, проектирането на унифицирана схема за проверка въз основа на основните изисквания на Q5A (R2) е най-ефективният начин за постигане на координация на трите места. Ето няколко предложения:

Първо се използва еднаква комбинация от индикативни вируси. Препоръчва се да съдържа поне следните вируси: MVM или PPV (не-малък вирус с липидна обвивка), PRV или HSV (голям вирус с липидна обвивка), X-MuLV (ретровирусен модел), BVDV или VSV (среден вирус с липидна обвивка) и Reo-3 (среден вирус без липидна обвивка). Тази комбинация е в състояние напълно да покрие ICH Q5A (R2) и директивните изисквания за вируси на трите регулаторни органа.

Второ, използвайте унифициран дизайн на миниатюрен модел. Уверете се, че редуцираният модел представлява търговски производствен процес по ключови параметри на процеса и е напълно валидиран, както се изисква от Q5A (R2). Препоръчва се да се включи сравнението на атрибутите на качеството на продукта, ключовите параметри на процеса и променливостта на процеса в валидирането на миниатюризирания модел.

Трето, приемете единен метод за статистически анализ. Препоръчва се 95% доверителен интервал за LRV да се изчислява във всички валидиращи проучвания, за да се изпълнят задължителните изисквания на EMA и препоръките на NMPA/FDA. В същото време при оценката на ефективността се използват всеобхватни методи за оценка, вместо да се разчита на един праг.

Стратегия за модулен дизайн на документи

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Допълнителен модул на EMA - Включва допълнителни материали за статистически анализ, както се изисква в приложението CPMP/BWP/268/95, инструкции за деклариране стъпка-по-стъпка по време на фазата на клинично изпитване.

Пригодността на трите места се проверява от платформата

„Насоките за валидиране на платформи за процес на изчистване на вируси за клинични изпитвания на терапевтични рекомбинантни протеинови продукти (изпитване)“, издадени от NMPA през 2024 г., са важен крайъгълен камък в координацията на трите места. Насоките ясно посочват, че валидирането на платформата е приложимо за приложения за клинични изпитвания за терапевтични рекомбинантни протеинови продукти, произведени с помощта на клетки от бозайници, и обхватът на приложение включва три процеса: S/D инактивиране, инактивиране с ниско pH и прихващане и филтриране на вируси. Въпреки че насоките понастоящем се прилагат само за юрисдикции на NMPA, техническите им изисквания са в голяма степен съвместими с ICH Q5A (R2), така че хармонизираните технически стандарти могат да бъдат взети предвид при проектирането на схеми за проверка на платформата.

За продуктите за генна терапия, въпреки че все още не е включена в обхвата на приложение на проверката на платформата, концепцията за проверка на платформата „въз основа на достатъчно вътрешни предварителни познания, оценка на ефективността на изчистване на вируси от други подобни продукти“ също има референтна стойност. С пълното приемане на ICH Q5A (R2) от NMPA се очаква обхватът на валидирането на платформата да бъде допълнително разширен.

Диференцирани стратегии за справяне

Докато се стремим към последователност, следните изисквания за диференциация изискват специално внимание:

Изисквания за доверителен интервал: EMA изисква 95% доверителен интервал за LRV, който се препоръчва да бъде включен по подразбиране в Унифицирания протокол, за да се избегне необходимостта от допълнителни изследвания. Въпреки че прагът на NMPA от По-голям или равен на 4 log е главно за кръвни продукти, той трябва да бъде проектиран така, че да гарантира, че ефектът на изчистване на ключови стъпки на процеса не е по-нисък от това ниво.

Изследване на механиката на инактивиране: NMPA изрично изисква изследване на механиката на инактивиране на вируса, включително скорост на инактивиране и крива на инактивиране. Препоръчва се проектите за много{1}}точково вземане на проби да бъдат включени във валидирането на всички стъпки на инактивиране, за да отговарят на специфичните изисквания на NMPA. Изискванията на NMPA за трето поколение сляпо предаване също трябва да бъдат взети предвид в протокола за изпитване.

Предна комуникация

С оглед на сложността на проверката за изчистване на вируси и малките разлики в трите местни разпоредби, силно се препоръчва да се комуникира изцяло с различните регулаторни агенции, преди да бъде определен планът за проверка: комуникацията с NMPA може да се проведе чрез срещата Pre-IND или общите канали за техническа консултация на CDE и особено се препоръчва да се комуникира с CDE, преди да се приеме проверката на платформата. Комуникацията с FDA може да бъде чрез среща Pre-IND или Pre-BLA. Комуникацията с EMA може да се осъществи чрез процедурата за научни консултации. В съобщението се предлага да се съсредоточи върху рационалността на посочване на селекцията на вируса, представителността на стесняването на дизайна на модела, основата за определяне на най-лошите условия и специални съображения за конкретни продукти.